En 1937, una compañía farmacéutica estadounidense introdujo un nuevo elixir para tratar la faringitis estreptocócica y, sin saberlo, provocó un desastre de salud pública. El producto, que no había sido probado en humanos ni en animales, contenía un solvente que resultó ser tóxico. Murieron más de 100 personas.
Al año siguiente, el Congreso aprobó la Ley Federal de Seguridad de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, que exige que las empresas farmacéuticas envíen datos de seguridad a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. antes de vender nuevos medicamentos, lo que ayudó a iniciar una period de pruebas de toxicidad en animales.
Ahora, puede estar comenzando un nuevo capítulo en el desarrollo de fármacos. El Ley de modernización de la FDA 2.0, promulgada como ley a fines del año pasado, permite a los fabricantes de medicamentos recopilar datos iniciales de seguridad y eficacia utilizando nuevas herramientas de alta tecnología, como órganos de bioingeniería, órganos en chips e incluso modelos de computadora, en lugar de animales vivos. El Congreso también asignó $5 millones a la FDA para acelerar el desarrollo de alternativas a las pruebas con animales.
Otras agencias y países están haciendo cambios similares. En 2019, la Agencia de Protección Ambiental de EE. anunció que reduciría, y eventualmente aspirar a eliminar, las pruebas en mamíferos. En 2021, el Parlamento Europeo pidió un plan para eliminar gradualmente las pruebas con animales.
Estos movimientos han sido impulsados por una confluencia de factores, incluida la evolución de las opiniones sobre los animales y el deseo de hacer que el desarrollo de fármacos sea más barato y rápido, dijeron los expertos. Pero lo que finalmente los está haciendo factibles es el desarrollo de alternativas sofisticadas a las pruebas con animales.
Todavía es pronto para estas tecnologías, muchas de las cuales aún deben refinarse, estandarizarse y validarse antes de que puedan usarse de forma rutinaria en el desarrollo de fármacos. E incluso los defensores de estas alternativas reconocen que es poco possible que las pruebas con animales desaparezcan pronto.
Pero se está generando un impulso para los enfoques sin animales, que en última instancia podrían ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos, mejorar los resultados de los pacientes y reducir las cargas que soportan los animales de laboratorio, dijeron los expertos.
“Los animales son simplemente un sustituto para predecir lo que sucederá en un ser humano”, dijo Nicole Kleinstreuer, directora del Centro Interagencial del Programa Nacional de Toxicología para la Evaluación de Métodos Toxicológicos Alternativos.
«Si podemos llegar a un lugar en el que realmente tengamos un modelo totalmente relevante para los humanos», agregó, «entonces ya no necesitamos la caja negra de los animales».
Actitudes de los animales
Los grupos de derechos de los animales han estado presionando para que se reduzcan las pruebas con animales durante décadas y han encontrado un público cada vez más receptivo. En una encuesta de Gallup de 2022el 43 por ciento de los estadounidenses dijo que las pruebas médicas en animales eran «moralmente incorrectas», hasta del 26 por ciento en 2001.
Reducir las pruebas con animales “importa a tantas personas por muchas razones diferentes”, dijo Elizabeth Baker, directora de políticas de investigación del Comité de Médicos por una Medicina Responsable, un grupo sin fines de lucro que aboga por alternativas a las pruebas con animales. “La ética animal es en realidad un gran impulsor”.
Pero no es el único. La experimentación con animales también requiere mucho tiempo, es costosa y weak a escasez. El desarrollo de fármacos, en specific, es plagado de fracasos, y muchos medicamentos que parecen prometedores en animales no funcionan en humanos. “No somos ratas de 70 kilogramos”, dijo el Dr. Thomas Hartung, director del Centro Johns Hopkins de Alternativas a las Pruebas con Animales.
Además, algunos tratamientos nuevos de vanguardia se basan en productos biológicos, como anticuerpos o fragmentos de ADN, que pueden tener dianas específicas para los humanos.
“Hay mucha presión, no solo por razones éticas, sino también por estas razones económicas y para cerrar realmente las brechas de seguridad, para adaptarse a cosas que son más modernas y relevantes para los humanos”, dijo el Dr. Hartung.
(El Dr. Hartung es el inventor nombrado en una patente de la Universidad Johns Hopkins sobre la producción de organoides cerebrales. Recibe acciones de regalías y asesora a la empresa que ha obtenido la licencia de la tecnología).
En los últimos años, los científicos han desarrollado formas más sofisticadas de replicar la fisiología humana en el laboratorio.
Han aprendido a persuadir a las células madre humanas para que se unan en un pequeño grupo tridimensional, conocido como organoide, que muestra algunos de los mismos rasgos básicos como un órgano humano específico, como un cerebro, un pulmón o un riñón.
Los científicos pueden usar estos mini-órganos para estudiar los fundamentos de la enfermedad o para probar tratamientos, incluso en pacientes individuales. En un estudio de 2016, los investigadores hizo mini tripas a partir de muestras de células de pacientes con fibrosis quística y luego usó los organoides para predecir qué pacientes responderían a nuevos medicamentos.
Los científicos también están utilizando impresoras 3D para producir organoides a escala y para imprimir tiras de otros tipos de tejido humanocomo la piel.
Otro enfoque se basa en «órganos en un chip». Estos dispositivos, que son aproximadamente del tamaño de pilas AA, contienen pequeños canales que pueden revestirse con diferentes tipos de células humanas. Los investigadores pueden bombear medicamentos a través de los canales para simular cómo podrían viajar a través de una parte specific del cuerpo.
En un estudio reciente, la compañía de biotecnología Emulate, que fabrica órganos en chips, usó un hígado en un chip para evaluar 27 medicamentos bien estudiados. Todos los medicamentos habían pasado las pruebas iniciales en animales, pero algunos más tarde resultaron causar toxicidad hepática en humanos. El hígado en un chip marcó con éxito hasta el 87 por ciento de los compuestos tóxicos, informaron los investigadores en Communications Medication en diciembre pasado.
Investigadores también puede vincular diferentes sistemas juntos, conectando un corazón en un chip a un pulmón en un chip a un hígado en un chip, para estudiar cómo un fármaco podría afectar todo el sistema interconectado. “Ahí es donde creo que se encuentra el futuro”, dijo el Dr. Kleinstreuer.
Cálculos compuestos
No todas las herramientas nuevas requieren celdas reales. También existen modelos computacionales que pueden predecir si un compuesto con ciertas características químicas es possible que sea tóxico, cuánto llegará a diferentes órganos y qué tan rápido será metabolizado.
Los modelos se pueden ajustar para representar diferentes tipos de pacientes. Por ejemplo, un desarrollador de medicamentos podría probar si un medicamento que funciona en adultos jóvenes sería seguro y eficaz en adultos mayores, que a menudo tienen una función renal reducida.
“Si puede identificar los problemas lo antes posible utilizando un modelo computacional que le evite ir por el camino equivocado con estos productos químicos”, dijo Judith Madden, experta en pruebas químicas “in silico” o basadas en computadora en Liverpool John Universidad de Moores. (El Dr. Madden también es el editor en jefe de la revista Alternate options to Laboratory Animals).
Algunos de los enfoques han existido durante años, pero los avances en la tecnología informática y la inteligencia synthetic los están haciendo cada vez más poderosos y sofisticados, dijo el Dr. Madden.
Las células virtuales también se han mostrado prometedoras. Por ejemplo, los investigadores pueden modelar células cardíacas humanas individuales utilizando «un conjunto de ecuaciones que describen todo lo que sucede en la célula», dijo Elisa Passini, directora del programa de desarrollo de fármacos en el Centro Nacional para el Reemplazo, Refinamiento y Reducción de Animales. en Investigación, o NC3Rs, en Gran Bretaña.
En un estudio de 2017la Dra. Passini, entonces investigadora de la Universidad de Oxford, y sus colegas concluyeron que estas células digitales eran mejores que los modelos animales para predecir si docenas de medicamentos conocidos causarían problemas cardíacos en humanos.
Los científicos ahora están construyendo órganos virtuales completos, que eventualmente podrían unirse en una especie de humano digital, agregó el Dr. Passini, aunque parte del trabajo aún se encuentra en etapas iniciales.
A corto plazo, un animal de laboratorio digital podría ser más factible, dijo Cathy Vickers, directora de innovación de NC3Rs, que está trabajando con científicos y compañías farmacéuticas para desarrollar un modelo digital de un perro que podría usarse para pruebas de toxicidad de drogas.
“Sigue siendo un gran impulso desarrollar un perro digital”, dijo el Dr. Vickers. “Pero se trata de desarrollar esa capacidad, generar ese impulso”.
Reducir o Reemplazar
Muchas alternativas animales potenciales requerirán más inversión y desarrollo antes de que puedan usarse ampliamente, dijeron los expertos. También tienen sus propias limitaciones. Los modelos informáticos, por ejemplo, son tan buenos como los datos en los que se basan, y hay más datos disponibles sobre ciertos tipos de compuestos, células y resultados que sobre otros.
Por ahora, estos métodos alternativos son mejores para predecir resultados a corto plazo relativamente simples, como la toxicidad aguda, que los complicados a largo plazo, como si un químico podría aumentar el riesgo de cáncer cuando se usa durante meses o años, dijeron los científicos. dicho.
Y los expertos discreparon sobre la medida en que estos enfoques alternativos podrían reemplazar los modelos animales. “Estamos trabajando absolutamente hacia un futuro en el que queremos poder reemplazarlos por completo”, dijo la Dra. Kleinstreuer, aunque reconoció que podría llevar décadas, “si no siglos”.
Pero otros dijeron que estas tecnologías deberían verse como un complemento, en lugar de un reemplazo, de las pruebas con animales. Los medicamentos que resultan prometedores en organoides o modelos informáticos aún deben probarse en animales, dijo Matthew Bailey, presidente de la Asociación Nacional para la Investigación Biomédica, un grupo sin fines de lucro que aboga por el uso responsable de animales en la investigación.
“Los investigadores aún deben poder ver todo lo que sucede en un organismo mamífero complejo antes de que se les permita pasar a los ensayos clínicos en humanos”, dijo.
Aún así, incluso este enfoque más conservador podría tener beneficios, dijo Nicole zur Nieden, toxicóloga del desarrollo de la Universidad de California, Riverside, quien dijo que pensaba que el reemplazo complete de las pruebas con animales no period realista.
En specific, dijo, los nuevos enfoques podrían ayudar a los científicos a detectar una mayor cantidad de compuestos ineficaces e inseguros antes de que lleguen a los ensayos con animales. Eso reduciría la cantidad de estudios en animales que los investigadores deben realizar y el límite al que están expuestos los animales de laboratorio de productos químicos, dijo, y agregó: «Podremos reducir el sufrimiento de los animales de prueba de manera bastante tremenda».
